Byen er ældgammel. Alene navnet, der ender på ”toft”, antyder en forbindelse til Vikingetiden og har betydet ”hegnet agerjord”. Kirken er bygget i 1100-tallet. Præstegårdsladen er landets ældste og er bygget i 1599. Den nuværende præstebolig stammer fra 1922.
Indtil 1870 var byen et knudepunkt på Djursland, idet Randers-Grenå landevejen gik gennem byen og den daglige postvogn gjorde ophold ved kroen, hvor den byttede heste. Men så blev den nye landevej flyttet nordpå, der blev bygget jernbane gennem Kolind og Ryomgård, og dermed måtte byen indrette sig på nye tider. På dette tidspunkt har der været omkring 400 indbyggere.
Nimtofte indrettede sig på de nye tider. Den gamle vandmølle havde været i byen i flere århundreder og trak stadig mange mennesker til.
Der kom efterhånden et rigt liv med mange forretninger og håndværkervirksomheder. Nimtofte Apotek blev opført i 1903 og på det tidspunkt var der også oprettet et privat mejeri, der senere blev til et Andelsmejeri. Der blev bygget Missionshus og Forsamlingshus, men begge er i dag indrettet til privat beboelse. Allerede omkring 1860 var der to store købmandsforretninger i byen, købmand Sigh, hvor Lokalarkivet i dag er beliggende og købmand J. P. Nielsen overfor. Denne butik blev i 1910 omdannet til Brugsforening.
